Холмс родилась и выросла в городе Толедо, штат Огайо. Она играла в старших классах школы в театральных постановках, но и подумать не могла, что её ждёт карьера актрисы, пока не последовала совету менеджера, занимающегося поисками талантов, и не поехала в Лос-Анджелес, чтобы попробовать себя на телевидении.
В результате она получила роль «Джои» в известном сериале «Бухта Доусона» (Dawson?s Creek), где её партнёрами были Джеймс Ван Дер Бик, Джошуа Джексон и Мишель Уильямс. Уже в первый сезон «Dawson?s Greek» стал в Америке самым «смотримым» сериалом. Сейчас его показывают уже пятый сезон.
Недавно Холмс снялась в независимом фильме «Pieces of April», где её партнёром был Шон Патрик Томас и в фильме «Singing Detectives» — вместе с Мелом Гибсоном и Робертом Дауни-младшим.
Её можно было видеть в фильмах «Дар» (The Gift) Сэма Рэйми — вместе с Кейт Бланшетт, Кеану Ривзом, Грегом Кинниром и Хилари Суэнк и в фильме Кертиса Хэнсона «Вундеркинды» (Wonder Boys) — вместе с Майклом Дугласом, Фрэнсис МакДорманд, Робертом Дауни-младшим и Тоби Мэгуайером. На её счету также фильмы «Ледяная буря» (The Ice Storm) Энга Ли, «Экстази» (Go) Дага Лимэна, «Убить миссис Тингл» (Teaching Miss Tingle) и триллер «Непристойное поведение» (Disturbing Behavior).
Холмс сыграла вместе с Бенджамином Брэттом во вскоре выходящем на экраны триллере «Abandon».